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CAR-T y otros ejemplos del potencial transformador de las terapias génicas y celulares

Las CAR-T, y otros ejemplos del potencial transformador de las terapias génicas y celulares, son puro zumo de medicina personalizada y de precisión y empiezan a generar excelentes noticias. Al giro copernicano que han traído las terapias CAR-T al pronóstico de varios tipos de cánceres hematológicos en fase avanzada, pronto se unirán avances espectaculares en el tratamiento de la hemofilia y en el abordaje precoz de enfermedades raras como la atrofia muscular espinal y algunas cegueras hereditarias. El futuro ya está aquí. 

Las terapias avanzadas trabajan con material celular y/o genético, pueden detener el curso de la enfermedad y ofrecen efectos a largo plazo. En ocasiones, una dosis dura años, incluso toda la vida 

Las CAR-T, y otros ejemplos del potencial transformador de las terapias génicas y celulares, se sitúan casi en la frontera del conocimiento y son puro zumo de la medicina personalizada de precisión, construida sobre el conocimiento del genoma humano. Algunas de estas terapias están propiciando, o a punto de propiciar, un verdadero cambio de paradigma en enfermedades hereditarias raras como la atrofia muscular espinal (AME), algunas retinopatías que causan ceguera y trastornos hematológicos congénitos como la anemia de Fanconi o la hemofilia.

La terapia génica es un método de tratamiento de distintas enfermedades humanas basado en la transferencia de material genético a las células de una persona, con la finalidad de restablecer una función celular que no existía o era defectuosa, introducir una nueva función o interferir con una función preexistente.

La introducción del material genético puede llevarse a cabo directamente en el individuo (terapia génica in vivo), o puede realizarse en células aisladas que posteriormente son administradas en el organismo (terapia génica ex vivo). Esta última modalidad también se puede considerar también terapia celular. De hecho, ambos tipos de tratamiento caminan juntos precisamente por sus continuas intersecciones.

Por su parte, terapia celular es una estrategia basada en el empleo de células como instrumento terapéutico. Su potencial, explorado desde hace décadas en los trasplantes de médula ósea para el tratamiento de enfermedades hematológicas, se ha visto ampliado con el descubrimiento y caracterización de células madre en distintos tejidos del organismo, denominadas células madre adultas.

La aplicación de células madre adultas a tejidos de pacientes con deficiencias funcionales, que conducen al desarrollo de patologías concretas, se denomina medicina regenerativa y reparadora. La posibilidad de modificar genéticamente estas células para corregir sus deficiencias (terapia génica) es otra forma de explicar la difícil separación de ambas estrategias terapéuticas en algunos casos.

Tanto la génica como la celular trascienden ampliamente la idea de fármaco convencional y se engloban bajo el epígrafe terapias avanzadas,  al que la industria farmacéutica innovadora está dedicando buena parte de su abultado presupuesto de I+D, y que está dando lugar a tratamientos revolucionarios. Tratamientos con precios muy altos, sí, pero con resultados todavía mayores.

Factores diferenciales de las terapias avanzadas 

Reyes Calzada, directora médica de la división de Oncología de Novartis, multinacional suiza con fuerte presencia en España –tiene sede en Barcelona– que forma parte selecto grupo de las grandes farmacéuticas a nivel global, contestó a unas preguntas de Impaciente sobre la decidida apuesta de su compañía por las terapias avanzadas, tanto para el tratamiento del cáncer como para otros grupos de patologías, como veremos más adelante.

«Con las terapias avanzadas nos enfrentamos a una forma muy diferente de trabajar, particularmente en los ensayos clínicos –explica–. Debemos tener en cuenta varios factores que diferencian las terapias convencionales de las terapias avanzadas. En primer lugar, una terapia convencional trabaja con moléculas pequeñas, como péptidos y proteínas, mientras que las avanzadas emplean material celular y/o genético. En segundo lugar, las terapias convencionales habitualmente buscan aliviar los síntomas de la enfermedad, mientras que las avanzadas tienen el potencial de detener su progreso o aliviar la causa subyacente. Por último, los tratamientos convencionales deben administrarse de forma continuada para mantener su efecto, mientras que las terapias génicas y celulares buscan proporcionar un efecto duradero o permanente a través de una única administración». 

Actualmente, las terapias avanzadas ya ocupan el 10% del portfolio de Novartis, que ha sido la primera compañía en comercializar un nuevo tipo de tratamiento oncológico que está proporcionando años de vida a pacientes que habían agotado todas las opciones. Las terapias de células T con CAR (acrónimo inglés para receptor de antígeno quimérico), también conocidas como CART o CAR-T, no son fármacos al uso, sino procedimientos que tienen como materia prima los linfocitos T del propio paciente.

Los linfocitos T se extraen mediante aféresis (un proceso parecido a la diálisis) y se modifican genéticamente para dirigirse a una diana que solamente se encuentra en las células cancerígenas, destruyéndolas, y activar el sistema inmunológico con el fin de poder expandirse y multiplicarse para cumplir su función, permaneciendo en el organismo por un tiempo indeterminado (años, incluso décadas). Por tanto, estamos ante una inmunoterapia, pero también ante una terapia génica y celular.

España, a la cola en la incorporación de tratamientos innovadores

Se acaban de conocer los datos del estudio Indicadores de acceso a terapias innovadoras en Europa (Efpia Patients W.A.I.T. Indicator 2020), realizado por la consultora Iqvia para la Federación Europea de Asociaciones de la Industria Farmacéutica, que pone negro sobre blanco el grave problema de incorporación de los nuevos tratamientos del que adolece España. Un problema que adquiere todavía más intensidad al enfrentarse a las distintas velocidades y estrategias de las comunidades autónomas, lo que tiene como consecuencia una doble inequidad para la ciudadanía. La disponibilidad de la innovación terapéutica es la menor de los grandes mercados europeos: a 31 de diciembre de 2020, estaban disponibles en España 82 de los 152 medicamentos autorizados en Europa entre 2016 y 2019. El 54%, frente al 88% en Alemania, el 75% en Italia y el 73% en Francia. Además, España está a la cola en áreas tan significativas como los medicamentos oncológicos y los huérfanos, indicados para el tratamiento de enfermedades raras, pese a sus consecuencias en el bienestar e incluso la esperanza de vida de las personas. 

A partir del 1 de junio, estará disponible en España ARI-0001, una terapia celular desarrollada íntegramente en el Hospital Clínic de Barcelona. Estamos ante el primer CAR-T público de Europa

La terapia CAR-T de Novartis está indicada para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B tras el fracaso de otras terapias disponibles en pacientes pediátricos –la LLA es el cáncer más frecuente en la infancia–  y adultos jóvenes de hasta 25 años y linfoma B difuso de célula grande (LBDCG).

Actualmente, la compañía sigue investigando para lograr que la terapia sea indicada en primera línea de tratamiento, es decir, como primera opción terapéutica, y para que se permita su uso frente a otros tipos de cánceres hematológicos.

Una terapia CAR-T pública del Clínic de Barcelona

A partir del próximo 1 de junio, estará disponible en España ARI-0001, una terapia celular desarrollada íntegramente en el Hospital Clínic de Barcelona –único centro que podrá administrarla, al menos de momento– y financiada con donaciones privadas, pero sobre todo con presupuesto público. Estamos ante el primer CAR-T público comercializado en Europa.

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps) autorizó su comercialización el pasado 1 de febrero. El 17 de mayo, la Comisión Permanente de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acordó el precio del ARI-0001, que será aproximadamente la tercera parte del que alcanzan las terapias CAR-T comerciales aprobadas hasta la fecha en España.

La terapia del Clínic también está indicada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B, como en el caso de la de Novartis, pero en pacientes adultos mayores de 25 años. Es decir, ambos tratamientos comparten indicación, pero cubren rangos de edad diferentes.

«Las terapias CAR representan la estandarización de la modificación genética de las células –afirma Álvaro Urbano, jefe del Servicio de Oncohematología del Clínic–. Se trata de un claro avance de la medicina por su gran eficacia: proporcionan años de vida de calidad a personas a las que les quedaban pocos meses antes de iniciar el tratamiento».

El Dr. Urbano también explica que se trata de tratamientos de alta complejidad, ya que se prepara específicamente para cada paciente a partir de sus propias células. «Ha sido posible desarrollar ARI-0001 en un hospital porque los hematólogos llevamos décadas realizando tratamientos celulares extremadamente delicados y vivos, como los trasplantes hematopoyéticos. Son tratamientos muy caros, pero podríamos decir que son trajes a medida, mientras los fármacos convencionales son prêt-à-porter». 

El equipo del Clínic comparte conocimiento con el Hospital Materno-Infantil Sant Joan de Déu, también de Barcelona, que desarrolla desde 2016 el programa CAR-T 19 para el tratamiento de la LLA en menores de 25 años. Ha formado parte del Proyecto ARI desde los comienzos, pero también ha participado en ensayos comerciales. En 2020 ya había tratado a más de 40 pacientes, con un 81% de supervivencia y un 50% de curación a los dos años de tratamiento. Para valorar estos datos, es preciso recordar que los pacientes estaban en fase terminal de la enfermedad.

Objetivo: detectar la AME de forma sistemática con la prueba del talón

Los nuevos fármacos contra la atrofia muscular espinal comparten un requisito: para lograr la máxima eficacia, deben ser administrados de forma precoz, preferentemente antes de que aparezcan los primeros síntomas. Una de las características de las enfermedades degenerativas es que van sembrando la destrucción a medida que avanzan. Cuando se producen los primeros síntomas, ya se han destruido células y se ha perdido funcionalidad. En consecuencia, las terapias son menos efectivas, pueden detener el avance de la enfermedad, pero no necesariamente revierten los daños que ya ha ocasionado. Por eso la principal reivindicación de las organizaciones de pacientes, las especialidades médicas implicadas, la farmacología y la industria fabricante es establecer sistemas de detección precoz que permitan medicar antes de que haya síntomas. En el caso de la AME, la petición es clara y perfectamente factible: hacer un cribado sistemático a los recién nacidos, incluyendo su detección en la llamada prueba del talón, que diagnostica de forma precoz determinadas enfermedades metabólicas hereditarias. De momento, en España solo hay un programa de cribado en el Hospital La Fe de Valencia, que echó a andar este mismo invierno y beneficia a todas las niñas y los niños nacidos en la Comunidad Valenciana.  

En 2019, la FDA aprobó una terapia génica de Novartis contra la AME Tipo 1, la más grave. Con una dosis, administrada precozmente, bebés que no hubieran llegado a cumplir dos años tienen una vida por delante

A día de hoy, en España también se comercializa un CAR-T de Gilead, indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes y linfoma primario mediastínico de células B grandes. Se espera que pronto se aprueban productos de otras compañías frente a otros cánceres hematológicos, pero también parece más que probable que las indicaciones de los distintos CAR-T disponibles en la actualidad se amplíen a otros cánceres de la sangre como el mieloma múltiple o la leucemia crónica.

Sin embargo, estas terapias todavía no han cosechado éxitos significativos en el abordaje de tumores sólidos, aunque cada vez más estudios abogan por su potencial curativo en cáncer de mama, colon y pulmón.

Terapias génicas y celulares más allá de la oncología

Gloria González Aseguinolaza es presidenta de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular (SETGyC) e investigadora del Área de Terapia Génica y Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). de la Universidad de Navarra. «En SETGyC hay personas que están trabajando en terapias avanzadas que podríamos decir que se sitúan en la frontera del conocimiento –sostiene–, tanto en relación al cáncer como a otras áreas terapéuticas, entre las que destacaría las enfermedades hereditarias raras, principalmente oftalmológicas, neurológicas, hepáticas y hematológicas».

En un seminario celebrado con motivo del Día Mundial de la Hemofilia, que se celebra el 17 de abril, Víctor Jiménez Yuste, vicepresidente segundo de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y jefe de Servicio en el Hospital Universitario La Paz de Madrid, afirmó que “el futuro nos depara la curación de la enfermedad a través de la terapia génica. Ya hay en marcha estudios clínicos que muestran resultados prometedores”.

Se espera que una nueva terapia génica, que podría estar aprobada incluso antes de que termine 2021, suprima por completo la necesidad de inyectarse factor de coagulación. Por tanto, la calidad de vida de los pacientes va a dar un emocionante vuelco.

«Este cambio en la vida de los pacientes con hemofilia será muy importante, pero para mí tal vez el resultado más asombroso de la terapia génica y celular hasta la fecha es el que logra frente a la atrofia muscular espinal (AME). Hasta hace poco, el pronóstico de los bebés que nacían con el tipo 1 de esta enfermedad neurodegenerativa hereditaria tenían una esperanza de vida inferior a dos años, pero ahora ya se dan casos en los que llegan a hacer vida normal», explica Gloria González.

Ya hay productos específicos para AME en el mercado. El primero fue todo un logro de la biofarmacéutica Biogen, seguida por otro fármaco de Roche. Ambos han supuesto una enorme mejora en el pronóstico de distintos subtipos de esta enfermedad. Sin embargo, se espera como agua de mayo la aprobación europea de una terapia génica, otra vez del gigante farmacéutico suizo Novartis, que promete transformar el abordaje del tipo más grave de esta enfermedad del grupo de las distrofias con una única dosis. En la progresión natural de la AME Tipo 1, los bebés suelen ser incapaces de tragar, respirar o sobrevivir sin apoyo mecánico antes de cumplir un año.

La nueva terapia, de dosis única, fue aprobada hace justamente dos años por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense por un precio astronómico (2,1 millones de dólares), convirtiéndose en el fármaco más caro del mundo.

Las CAR-T, y otros ejemplos del potencial transformador de las terapias génicas y celulares, se sitúan casi en la frontera del conocimiento y son puro zumo de la medicina personalizada de precisión, construida sobre el conocimiento del genoma humano. Algunas de estas terapias están propiciando, o a punto de propiciar, un verdadero cambio de paradigma en enfermedades hereditarias raras como la atrofia muscular espinal (AME), algunas retinopatías que causan ceguera y trastornos hematológicos congénitos como la anemia de Fanconi o la hemofilia.

La terapia génica es un método de tratamiento de distintas enfermedades humanas basado en la transferencia de material genético a las células de una persona, con la finalidad de restablecer una función celular que no existía o era defectuosa, introducir una nueva función o interferir con una función preexistente.

La introducción del material genético puede llevarse a cabo directamente en el individuo (terapia génica in vivo), o puede realizarse en células aisladas que posteriormente son administradas en el organismo (terapia génica ex vivo). Esta última modalidad también se puede considerar también terapia celular. De hecho, ambos tipos de tratamiento caminan juntos precisamente por sus continuas intersecciones.

Por su parte, terapia celular es una estrategia basada en el empleo de células como instrumento terapéutico. Su potencial, explorado desde hace décadas en los trasplantes de médula ósea para el tratamiento de enfermedades hematológicas, se ha visto ampliado con el descubrimiento y caracterización de células madre en distintos tejidos del organismo, denominadas células madre adultas.

La aplicación de células madre adultas a tejidos de pacientes con deficiencias funcionales, que conducen al desarrollo de patologías concretas, se denomina medicina regenerativa y reparadora. La posibilidad de modificar genéticamente estas células para corregir sus deficiencias (terapia génica) es otra forma de explicar la difícil separación de ambas estrategias terapéuticas en algunos casos.

Tanto la génica como la celular trascienden ampliamente la idea de fármaco convencional y se engloban bajo el epígrafe terapias avanzadas,  al que la industria farmacéutica innovadora está dedicando buena parte de su abultado presupuesto de I+D, y que está dando lugar a tratamientos revolucionarios. Tratamientos con precios muy altos, sí, pero con resultados todavía mayores.

Factores diferenciales de las terapias avanzadas 

Reyes Calzada, directora médica de la división de Oncología de Novartis, multinacional suiza con fuerte presencia en España –tiene sede en Barcelona– que forma parte selecto grupo de las grandes farmacéuticas a nivel global, contestó a unas preguntas de Impaciente sobre la decidida apuesta de su compañía por las terapias avanzadas, tanto para el tratamiento del cáncer como para otros grupos de patologías, como veremos más adelante.

«Con las terapias avanzadas nos enfrentamos a una forma muy diferente de trabajar, particularmente en los ensayos clínicos –explica–. Debemos tener en cuenta varios factores que diferencian las terapias convencionales de las terapias avanzadas. En primer lugar, una terapia convencional trabaja con moléculas pequeñas, como péptidos y proteínas, mientras que las avanzadas emplean material celular y/o genético. En segundo lugar, las terapias convencionales habitualmente buscan aliviar los síntomas de la enfermedad, mientras que las avanzadas tienen el potencial de detener su progreso o aliviar la causa subyacente. Por último, los tratamientos convencionales deben administrarse de forma continuada para mantener su efecto, mientras que las terapias génicas y celulares buscan proporcionar un efecto duradero o permanente a través de una única administración». 

Actualmente, las terapias avanzadas ya ocupan el 10% del portfolio de Novartis, que ha sido la primera compañía en comercializar un nuevo tipo de tratamiento oncológico que está proporcionando años de vida a pacientes que habían agotado todas las opciones. Las terapias de células T con CAR (acrónimo inglés para receptor de antígeno quimérico), también conocidas como CART o CAR-T, no son fármacos al uso, sino procedimientos que tienen como materia prima los linfocitos T del propio paciente.

Los linfocitos T se extraen mediante aféresis (un proceso parecido a la diálisis) y se modifican genéticamente para dirigirse a una diana que solamente se encuentra en las células cancerígenas, destruyéndolas, y activar el sistema inmunológico con el fin de poder expandirse y multiplicarse para cumplir su función, permaneciendo en el organismo por un tiempo indeterminado (años, incluso décadas). Por tanto, estamos ante una inmunoterapia, pero también ante una terapia génica y celular.

España, a la cola en la incorporación de tratamientos innovadores

Se acaban de conocer los datos del estudio Indicadores de acceso a terapias innovadoras en Europa (Efpia Patients W.A.I.T. Indicator 2020), realizado por la consultora Iqvia para la Federación Europea de Asociaciones de la Industria Farmacéutica, que pone negro sobre blanco el grave problema de incorporación de los nuevos tratamientos del que adolece España. Un problema que adquiere todavía más intensidad al enfrentarse a las distintas velocidades y estrategias de las comunidades autónomas, lo que tiene como consecuencia una doble inequidad para la ciudadanía. La disponibilidad de la innovación terapéutica es la menor de los grandes mercados europeos: a 31 de diciembre de 2020, estaban disponibles en España 82 de los 152 medicamentos autorizados en Europa entre 2016 y 2019. El 54%, frente al 88% en Alemania, el 75% en Italia y el 73% en Francia. Además, España está a la cola en áreas tan significativas como los medicamentos oncológicos y los huérfanos, indicados para el tratamiento de enfermedades raras, pese a las consecuencias de esta lentitud en el bienestar e incluso la esperanza de vida de las personas. 

La terapia CAR-T de Novartis está indicada para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B tras el fracaso de otras terapias disponibles en pacientes pediátricos –la LLA es el cáncer más frecuente en la infancia–  y adultos jóvenes de hasta 25 años y linfoma B difuso de célula grande (LBDCG).

Actualmente, la compañía sigue investigando para lograr que la terapia sea indicada en primera línea de tratamiento, es decir, como primera opción terapéutica, y para que se permita su uso frente a otros tipos de cánceres hematológicos.

Una terapia CAR-T pública del Clínic de Barcelona

A partir del próximo 1 de junio, estará disponible en España ARI-0001, una terapia celular desarrollada íntegramente en el Hospital Clínic de Barcelona –único centro que podrá administrarla, al menos de momento– y financiada con donaciones privadas, pero sobre todo con presupuesto público. Estamos ante el primer CAR-T público comercializado en Europa.

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps) autorizó su comercialización el pasado 1 de febrero. El 17 de mayo, la Comisión Permanente de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acordó el precio del ARI-0001, que será aproximadamente la tercera parte del que alcanzan las terapias CAR-T comerciales aprobadas hasta la fecha en España.

La terapia del Clínic también está indicada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B, como en el caso de la de Novartis, pero en pacientes adultos mayores de 25 años. Es decir, ambos tratamientos comparten indicación, pero cubren rangos de edad diferentes.

«Las terapias CAR representan la estandarización de la modificación genética de las células –afirma Álvaro Urbano, jefe del Servicio de Oncohematología del Clínic–. Se trata de un claro avance de la medicina por su gran eficacia: proporcionan años de vida de calidad a personas a las que les quedaban pocos meses antes de iniciar el tratamiento».

El Dr. Urbano también explica que se trata de tratamientos de alta complejidad, ya que se prepara específicamente para cada paciente a partir de sus propias células. «Ha sido posible desarrollar ARI-0001 en un hospital porque los hematólogos llevamos décadas realizando tratamientos celulares extremadamente delicados y vivos, como los trasplantes hematopoyéticos. Son tratamientos muy caros, pero podríamos decir que son trajes a medida, mientras los fármacos convencionales son prêt-à-porter». 

El equipo del Clínic comparte conocimiento con el Hospital Materno-Infantil Sant Joan de Déu, también de Barcelona, que desarrolla desde 2016 el programa CAR-T 19 para el tratamiento de la LLA en menores de 25 años. Ha formado parte del Proyecto ARI desde los comienzos, pero también ha participado en ensayos comerciales. En 2020 ya había tratado a más de 40 pacientes, con un 81% de supervivencia y un 50% de curación a los dos años de tratamiento. Para valorar estos datos, es preciso recordar que los pacientes estaban en fase terminal de la enfermedad.

Objetivo: detectar la AME de forma sistemática con la prueba del talón

Los nuevos fármacos contra la atrofia muscular espinal comparten un requisito: para lograr la máxima eficacia, deben ser administrados de forma precoz, preferentemente antes de que aparezcan los primeros síntomas. Una de las características de las enfermedades degenerativas es que van sembrando la destrucción a medida que avanzan. Cuando se producen los primeros síntomas, ya se han destruido células y se ha perdido funcionalidad. En consecuencia, las terapias son menos efectivas, pueden detener el avance de la enfermedad, pero no necesariamente revierten los daños que ya ha ocasionado. Por eso la principal reivindicación de las organizaciones de pacientes, las especialidades médicas implicadas, la farmacología y la industria fabricante es establecer sistemas de detección precoz que permitan medicar antes de que haya síntomas. En el caso de la AME, la petición es clara y perfectamente factible: hacer un cribado sistemático a los recién nacidos, incluyendo su detección en la llamada prueba del talón, que diagnostica de forma precoz determinadas enfermedades metabólicas hereditarias. De momento, en España solo hay un programa de cribado en el Hospital La Fe de Valencia, que echó a andar este mismo invierno y beneficia a todas las niñas y los niños nacidos en la Comunidad Valenciana.  

A día de hoy, en España también se comercializa un CAR-T de Gilead, indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes y linfoma primario mediastínico de células B grandes. Se espera que pronto se aprueban productos de otras compañías frente a otros cánceres hematológicos, pero también parece más que probable que las indicaciones de los distintos CAR-T disponibles en la actualidad se amplíen a otros cánceres de la sangre como el mieloma múltiple o la leucemia crónica.

Sin embargo, estas terapias todavía no han cosechado éxitos significativos en el abordaje de tumores sólidos, aunque cada vez más estudios abogan por su potencial curativo en cáncer de mama, colon y pulmón.

Terapias génicas y celulares más allá de la oncología

Gloria González Aseguinolaza es presidenta de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular (SETGyC) e investigadora del Área de Terapia Génica y Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). de la Universidad de Navarra. «En SETGyC hay personas que están trabajando en terapias avanzadas que podríamos decir que se sitúan en la frontera del conocimiento –sostiene–, tanto en relación al cáncer como a otras áreas terapéuticas, entre las que destacaría las enfermedades hereditarias raras, principalmente oftalmológicas, neurológicas, hepáticas y hematológicas».

En un seminario celebrado con motivo del Día Mundial de la Hemofilia, que se celebra el 17 de abril, Víctor Jiménez Yuste, vicepresidente segundo de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y jefe de Servicio en el Hospital Universitario La Paz de Madrid, afirmó que “el futuro nos depara la curación de la enfermedad a través de la terapia génica. Ya hay en marcha estudios clínicos que muestran resultados prometedores”.

Se espera que una nueva terapia génica, que podría estar aprobada incluso antes de que termine 2021, suprima por completo la necesidad de inyectarse factor de coagulación. Por tanto, la calidad de vida de los pacientes va a dar un emocionante vuelco.

«Este cambio en la vida de los pacientes con hemofilia será muy importante, pero para mí tal vez el resultado más asombroso de la terapia génica y celular hasta la fecha es el que logra frente a la atrofia muscular espinal (AME). Hasta hace poco, el pronóstico de los bebés que nacían con el tipo 1 de esta enfermedad neurodegenerativa hereditaria tenían una esperanza de vida inferior a dos años, pero ahora ya se dan casos en los que llegan a hacer vida normal», explica Gloria González.

Ya hay productos específicos para AME en el mercado. El primero fue todo un logro de la biofarmacéutica Biogen, seguida por otro fármaco de Roche. Ambos han supuesto una enorme mejora en el pronóstico de distintos subtipos de esta enfermedad. Sin embargo, se espera como agua de mayo la aprobación europea de una terapia génica, otra vez del gigante farmacéutico suizo Novartis, que promete transformar el abordaje del tipo más grave de esta enfermedad del grupo de las distrofias con una única dosis. En la progresión natural de la AME Tipo 1, los bebés suelen ser incapaces de tragar, respirar o sobrevivir sin apoyo mecánico antes de cumplir un año.

La nueva terapia, de dosis única, fue aprobada hace justamente dos años por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense por un precio astronómico (2,1 millones de dólares), convirtiéndose en el fármaco más caro del mundo.

Las CAR-T, y otros ejemplos del potencial transformador de las terapias génicas y celulares, se sitúan casi en la frontera del conocimiento y son puro zumo de la medicina personalizada de precisión, construida sobre el conocimiento del genoma humano. Algunas de estas terapias están propiciando, o a punto de propiciar, un verdadero cambio de paradigma en enfermedades hereditarias raras como la atrofia muscular espinal (AME), algunas retinopatías que causan ceguera y trastornos hematológicos congénitos como la anemia de Fanconi o la hemofilia.

La terapia génica es un método de tratamiento de distintas enfermedades humanas basado en la transferencia de material genético a las células de una persona, con la finalidad de restablecer una función celular que no existía o era defectuosa, introducir una nueva función o interferir con una función preexistente.

La introducción del material genético puede llevarse a cabo directamente en el individuo (terapia génica in vivo), o puede realizarse en células aisladas que posteriormente son administradas en el organismo (terapia génica ex vivo). Esta última modalidad también se puede considerar también terapia celular. De hecho, ambos tipos de tratamiento caminan juntos precisamente por sus continuas intersecciones.

Por su parte, terapia celular es una estrategia basada en el empleo de células como instrumento terapéutico. Su potencial, explorado desde hace décadas en los trasplantes de médula ósea para el tratamiento de enfermedades hematológicas, se ha visto ampliado con el descubrimiento y caracterización de células madre en distintos tejidos del organismo, denominadas células madre adultas.

La aplicación de células madre adultas a tejidos de pacientes con deficiencias funcionales, que conducen al desarrollo de patologías concretas, se denomina medicina regenerativa y reparadora. La posibilidad de modificar genéticamente estas células para corregir sus deficiencias (terapia génica) es otra forma de explicar la difícil separación de ambas estrategias terapéuticas en algunos casos.

Tanto la génica como la celular trascienden ampliamente la idea de fármaco convencional y se engloban bajo el epígrafe terapias avanzadas,  al que la industria farmacéutica innovadora está dedicando buena parte de su abultado presupuesto de I+D, y que está dando lugar a tratamientos revolucionarios. Tratamientos con precios muy altos, sí, pero con resultados todavía mayores.

Factores diferenciales de las terapias avanzadas 

Reyes Calzada, directora médica de la división de Oncología de Novartis, multinacional suiza con fuerte presencia en España –tiene sede en Barcelona– que forma parte selecto grupo de las grandes farmacéuticas a nivel global, contestó a unas preguntas de Impaciente sobre la decidida apuesta de su compañía por las terapias avanzadas, tanto para el tratamiento del cáncer como para otros grupos de patologías, como veremos más adelante.

«Con las terapias avanzadas nos enfrentamos a una forma muy diferente de trabajar, particularmente en los ensayos clínicos –explica–. Debemos tener en cuenta varios factores que diferencian las terapias convencionales de las terapias avanzadas. En primer lugar, una terapia convencional trabaja con moléculas pequeñas, como péptidos y proteínas, mientras que las avanzadas emplean material celular y/o genético. En segundo lugar, las terapias convencionales habitualmente buscan aliviar los síntomas de la enfermedad, mientras que las avanzadas tienen el potencial de detener su progreso o aliviar la causa subyacente. Por último, los tratamientos convencionales deben administrarse de forma continuada para mantener su efecto, mientras que las terapias génicas y celulares buscan proporcionar un efecto duradero o permanente a través de una única administración». 

Actualmente, las terapias avanzadas ya ocupan el 10% del portfolio de Novartis, que ha sido la primera compañía en comercializar un nuevo tipo de tratamiento oncológico que está proporcionando años de vida a pacientes que habían agotado todas las opciones. Las terapias de células T con CAR (acrónimo inglés para receptor de antígeno quimérico), también conocidas como CART o CAR-T, no son fármacos al uso, sino procedimientos que tienen como materia prima los linfocitos T del propio paciente.

Los linfocitos T se extraen mediante aféresis (un proceso parecido a la diálisis) y se modifican genéticamente para dirigirse a una diana que solamente se encuentra en las células cancerígenas, destruyéndolas, y activar el sistema inmunológico con el fin de poder expandirse y multiplicarse para cumplir su función, permaneciendo en el organismo por un tiempo indeterminado (años, incluso décadas). Por tanto, estamos ante una inmunoterapia, pero también ante una terapia génica y celular.

España, a la cola en la incorporación de tratamientos innovadores

Se acaban de conocer los datos del estudio Indicadores de acceso a terapias innovadoras en Europa (Efpia Patients W.A.I.T. Indicator 2020), realizado por la consultora Iqvia para la Federación Europea de Asociaciones de la Industria Farmacéutica, que pone negro sobre blanco el grave problema de incorporación de los nuevos tratamientos del que adolece España. Un problema que adquiere todavía más intensidad al enfrentarse a las distintas velocidades y estrategias de las comunidades autónomas, lo que tiene como consecuencia una doble inequidad para la ciudadanía. La disponibilidad de la innovación terapéutica es la menor de los grandes mercados europeos: a 31 de diciembre de 2020, estaban disponibles en España 82 de los 152 medicamentos autorizados en Europa entre 2016 y 2019. El 54%, frente al 88% en Alemania, el 75% en Italia y el 73% en Francia. Además, España está a la cola en áreas tan significativas como los medicamentos oncológicos y los huérfanos, indicados para el tratamiento de enfermedades raras, pese a las consecuencias de esta lentitud en el bienestar e incluso la esperanza de vida de las personas. 

La terapia CAR-T de Novartis está indicada para tratar la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B tras el fracaso de otras terapias disponibles en pacientes pediátricos –la LLA es el cáncer más frecuente en la infancia–  y adultos jóvenes de hasta 25 años y linfoma B difuso de célula grande (LBDCG).

Actualmente, la compañía sigue investigando para lograr que la terapia sea indicada en primera línea de tratamiento, es decir, como primera opción terapéutica, y para que se permita su uso frente a otros tipos de cánceres hematológicos.

Una terapia CAR-T pública del Clínic de Barcelona

A partir del próximo 1 de junio, estará disponible en España ARI-0001, una terapia celular desarrollada íntegramente en el Hospital Clínic de Barcelona –único centro que podrá administrarla, al menos de momento– y financiada con donaciones privadas, pero sobre todo con presupuesto público. Estamos ante el primer CAR-T público comercializado en Europa.

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (Aemps) autorizó su comercialización el pasado 1 de febrero. El 17 de mayo, la Comisión Permanente de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acordó el precio del ARI-0001, que será aproximadamente la tercera parte del que alcanzan las terapias CAR-T comerciales aprobadas hasta la fecha en España.

La terapia del Clínic también está indicada para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B, como en el caso de la de Novartis, pero en pacientes adultos mayores de 25 años. Es decir, ambos tratamientos comparten indicación, pero cubren rangos de edad diferentes.

«Las terapias CAR representan la estandarización de la modificación genética de las células –afirma Álvaro Urbano, jefe del Servicio de Oncohematología del Clínic–. Se trata de un claro avance de la medicina por su gran eficacia: proporcionan años de vida de calidad a personas a las que les quedaban pocos meses antes de iniciar el tratamiento».

El Dr. Urbano también explica que se trata de tratamientos de alta complejidad, ya que se prepara específicamente para cada paciente a partir de sus propias células. «Ha sido posible desarrollar ARI-0001 en un hospital porque los hematólogos llevamos décadas realizando tratamientos celulares extremadamente delicados y vivos, como los trasplantes hematopoyéticos. Son tratamientos muy caros, pero podríamos decir que son trajes a medida, mientras los fármacos convencionales son prêt-à-porter». 

El equipo del Clínic comparte conocimiento con el Hospital Materno-Infantil Sant Joan de Déu, también de Barcelona, que desarrolla desde 2016 el programa CAR-T 19 para el tratamiento de la LLA en menores de 25 años. Ha formado parte del Proyecto ARI desde los comienzos, pero también ha participado en ensayos comerciales. En 2020 ya había tratado a más de 40 pacientes, con un 81% de supervivencia y un 50% de curación a los dos años de tratamiento. Para valorar estos datos, es preciso recordar que los pacientes estaban en fase terminal de la enfermedad.

Objetivo: detectar la AME de forma sistemática con la prueba del talón

Los nuevos fármacos contra la atrofia muscular espinal comparten un requisito: para lograr la máxima eficacia, deben ser administrados de forma precoz, preferentemente antes de que aparezcan los primeros síntomas. Una de las características de las enfermedades degenerativas es que van sembrando la destrucción a medida que avanzan. Cuando se producen los primeros síntomas, ya se han destruido células y se ha perdido funcionalidad. En consecuencia, las terapias son menos efectivas, pueden detener el avance de la enfermedad, pero no necesariamente revierten los daños que ya ha ocasionado. Por eso la principal reivindicación de las organizaciones de pacientes, las especialidades médicas implicadas, la farmacología y la industria fabricante es establecer sistemas de detección precoz que permitan medicar antes de que haya síntomas. En el caso de la AME, la petición es clara y perfectamente factible: hacer un cribado sistemático a los recién nacidos, incluyendo su detección en la llamada prueba del talón, que diagnostica de forma precoz determinadas enfermedades metabólicas hereditarias. De momento, en España solo hay un programa de cribado en el Hospital La Fe de Valencia, que echó a andar este mismo invierno y beneficia a todas las niñas y los niños nacidos en la Comunidad Valenciana.  

A día de hoy, en España también se comercializa un CAR-T de Gilead, indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma B difuso de células grandes y linfoma primario mediastínico de células B grandes. Se espera que pronto se aprueban productos de otras compañías frente a otros cánceres hematológicos, pero también parece más que probable que las indicaciones de los distintos CAR-T disponibles en la actualidad se amplíen a otros cánceres de la sangre como el mieloma múltiple o la leucemia crónica.

Sin embargo, estas terapias todavía no han cosechado éxitos significativos en el abordaje de tumores sólidos, aunque cada vez más estudios abogan por su potencial curativo en cáncer de mama, colon y pulmón.

Terapias génicas y celulares más allá de la oncología

Gloria González Aseguinolaza es presidenta de la Sociedad Española de Terapia Génica y Celular (SETGyC) e investigadora del Área de Terapia Génica y Hepatología del Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA). de la Universidad de Navarra. «En SETGyC hay personas que están trabajando en terapias avanzadas que podríamos decir que se sitúan en la frontera del conocimiento –sostiene–, tanto en relación al cáncer como a otras áreas terapéuticas, entre las que destacaría las enfermedades hereditarias raras, principalmente oftalmológicas, neurológicas, hepáticas y hematológicas».

En un seminario celebrado con motivo del Día Mundial de la Hemofilia, que se celebra el 17 de abril, Víctor Jiménez Yuste, vicepresidente segundo de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y jefe de Servicio en el Hospital Universitario La Paz de Madrid, afirmó que “el futuro nos depara la curación de la enfermedad a través de la terapia génica. Ya hay en marcha estudios clínicos que muestran resultados prometedores”.

Se espera que una nueva terapia génica, que podría estar aprobada incluso antes de que termine 2021, suprima por completo la necesidad de inyectarse factor de coagulación. Por tanto, la calidad de vida de los pacientes va a dar un emocionante vuelco.

«Este cambio en la vida de los pacientes con hemofilia será muy importante, pero para mí tal vez el resultado más asombroso de la terapia génica y celular hasta la fecha es el que logra frente a la atrofia muscular espinal (AME). Hasta hace poco, el pronóstico de los bebés que nacían con el tipo 1 de esta enfermedad neurodegenerativa hereditaria tenían una esperanza de vida inferior a dos años, pero ahora ya se dan casos en los que llegan a hacer vida normal», explica Gloria González.

Ya hay productos específicos para AME en el mercado. El primero fue todo un logro de la biofarmacéutica Biogen, seguida por otro fármaco de Roche. Ambos han supuesto una enorme mejora en el pronóstico de distintos subtipos de esta enfermedad. Sin embargo, se espera como agua de mayo la aprobación europea de una terapia génica, otra vez del gigante farmacéutico suizo Novartis, que promete transformar el abordaje del tipo más grave de esta enfermedad del grupo de las distrofias con una única dosis. En la progresión natural de la AME Tipo 1, los bebés suelen ser incapaces de tragar, respirar o sobrevivir sin apoyo mecánico antes de cumplir un año.

La nueva terapia, de dosis única, fue aprobada hace justamente dos años por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense por un precio astronómico (2,1 millones de dólares), convirtiéndose en el fármaco más caro del mundo.